Infertilità

Cosa si intende per Infertilità?

L’ Organizzazione Mondiale della Sanità definisce l’infertilità come l’incapacità di ottenere una gravidanza da parte di una coppia sessualmente attiva dopo un anno di rapporti sessuali continuativi non protetti.

E’ un problema diffuso ?

Si considera che circa il 25% delle coppie non riescano ad ottenere la gravidanza entro il primo anno. Di queste, il 15% richiede assistenza medica per risolvere il problema. Tutti gli uomini nei quali si sospettino problemi di infertilità dovrebbero essere visitati da uno Specialista dell’apparato uro-genitale, ossia l’Urologo o l’ Andrologo.

L’individuazione delle cause che determinano una eventuale infertilità da parte maschile, sarà il punto di partenza indispensabile per indirizzare il Paziente, e quindi la coppia, verso i trattamenti più appropriati (farmacologici, chirurgici, fecondazione medico-assistita).

Quali sono le cause principali dell’Infertilità maschile ?

L’infertilità di coppia può riconoscere cause puramente maschili (40%), puramente femminili (40%) o miste (20%). Per quanto riguarda le cause che determinano l’infertilità da parte maschile, possiamo distinguere:

Cause di Insufficienza testicolare

• malattie genetiche (Sindrome di Klinefelter, delezioni del cromosoma Y)
• il Criptorchidismo (cioè la mancata discesa del/i testicoli nello scroto)
• infezioni virali che abbiano interessato i testicoli
• torsioni o sub-torsioni del testicolo (e conseguenti sofferenze ischemiche)
• chemioterapia
• radioterapia

Malattie endocrinologiche (che riguardano cioè la produzione di ormoni)

• Sindrome di Kallmann’s
• Sindrome di Prader-Willy
• Malattie ipofisarie (adenoma, infezioni)

Ostruzioni delle vie genitali

• assenza congenita dei vasi deferenti e/o degli epididimi
• presenza di cisti prostatiche Mulleriane
• ostruzioni dell’ epididimo, congenite o acquisite (post-infettive)
• conseguenze di interventi chirurgici all’ inguine o allo scroto

Problemi immunologici (presenza di anticorpi anti-spermatozoo)

• Presenza di varicocele
• Disturbi sessuali
• Disturbi eiaculatori
• Malattie croniche
• Assunzione di farmaci
• Stress cronico
• Condizioni ambientali

Quali esami sono necessari per diagnosticare l’infertilità maschile ?

Di fronte al sospetto di infertilità da causa maschili, l’attenzione dello Specialista dovrà focalizzarsi sulla ricerca delle possibili condizioni patologiche riconosciute come fattori favorenti. In molti casi, già nel corso della prima visita è possibile riscontrare alcune di queste patologie, come ad esempio:

• il varicocele (una dilatazione del reticolo venoso che circonda i testicoli)
• anomalie di volume, forma, consistenza o collocazione dei testicoli o degli epididimi
• anomalie della prostata o delle vescicole seminali
• assenza o anomalie delle vie genitali (epididimo, canale deferente)

Esistono poi esami di laboratorio e tests diagnostici strumentali che potranno essere richiesti nei diversi casi. I più diffusi tra questi sono:

• L’ analisi del liquido seminale
• Gli esami ormonali
• Le indagini microbiologiche
• L’ identificazione di eventuali anomalie genetiche
• L’ Ecografia testicolare e quella trans-rettale
• L’ Eco-Doppler dei vasi spermatici
• La biopsia testicolare

L’analisi del liquido seminale

Definito anche Spermiogramma, è la prima indagine di laboratorio che deve essere eseguita in caso si sospettino problemi di fertilità maschile. I parametri seminologici considerati normali dall’ Organizzazione Mondiale della Sanità sono i seguenti (1992 – Criteri di Kruger e Menkfeld):

• Volume dell’eiaculato: > 2.0 ml
• pH 7.0-8.0
• N. spermatozoi per ml. > 20 milioni
• N. totale spermatozoi > 40 milioni
• motilità a 1 ora > 50% progressiva

> 25% progressiva rapida

• morfologia > 14% di aspetto normale
• presenza di leucociti per ml < 1 milione
• immunobaed test < 20% di spermatozoi marcati
• MAR-test < 10% di spermatozoi marcati

In uno stesso individuo, i risultati dello spermiogramma possono variare, anche in misura significativa, tra un esame ed il successivo. Per questo, in caso di anormalità ad un primo controllo, è opportuno eseguirne un secondo a distanza di breve tempo: solo in caso di conferma dei valori patologici, sarà indicato procedere con tests più approfonditi.

Nell’analisi del liquido seminale, i tre principali parametri che vengono analizzati sono quelli relativi al:

• N. degli spermatozoi (il referto di “oligozoospermia” definirà un campione ove siano presenti meno di 20 milioni di spermatozoi per ml)
• La loro motilità (per “astenozoospermia” si intenderà una percentuale di cellule in grado di muoversi in una direzione, inferiore al 50%)
• La loro forma (“teratozoospermia” identificherà un esame seminale con una percentuale di spermatozoi di forma normale inferiore al 14%)

Abbastanza frequentemente, è possibile riscontrare le tre anomalie presenti simultaneamente nello stesso esame seminale: in questo caso si parlerà di “oligo-asteno-teratozoospermia” (OAT). Nei casi più gravi (N. di spermatozoi per ml inferiori al milione) si parlerà di “azoospermia” e questa condizione è frequentemente associata ad anomalie genetiche o ad ostruzioni delle vie genitali maschili.

Gli esami ormonali

L’ infertilità maschile da causa endocrina non è frequente, ma è comunque opportuno verificare almeno i seguenti parametri ormonali:

• Testosterone
• Ormone luteinizzante (LH)
• Ormone follicolo-stimolante (FSH)

Il controllo di questi valori assume particolare importanza nei casi di azoospermia o di severa OAT, perché aiuterà lo Specialista ad indirizzarsi su una probabile causa ostruttiva (casi cioè in cui i testicoli producono gli spermatozoi ma questi non riescono ad essere espulsi con il liquido seminale) e cause non-ostruttive (che quindi riguardano i disturbi di produzione degli spermatozoi da parte dei testicoli). Infatti, un riscontro di valori normali di FSH in un Paziente affetto da azoospermia o da severa OAT (ed il cui volume e consistenza testicolare siano nella norma), farà propendere la diagnosi verso una probabile causa ostruttiva. Tuttavia questo non rappresenta un criterio assoluto, in quanto il 30% circa dei pazienti con FSH normale risultano in seguito affetti da disturbi di produzione.

Esistono condizioni che comportano dei gravi disturbi dello sviluppo testicolare, cui corrispondono elevati valori di FSH ed LH e vengono perciò definiti Ipogonadismi ipergonadotropi. Queste condizioni possono essere congenite (Sindrome di Klinefeter, assenza di uno o di entrambi i testicoli, difetti enzimatici, criptorchidismo) o acquisite (conseguenze di orchiti, di torsioni testicolari, di terapie citotossiche).

Altre situazioni patologiche, definite Ipogonadismi ipogonadotropi, sono invece caratterizzate da bassi valori di FSH ed LH, e sono la conseguenza di disturbi della ghiandola ipofisaria o dell’ ipotalamo. In questi Pazienti, è sempre indicato il completamento diagnostico con l’esecuzione di una RMN o di una TAC dell’ipofisi. Anche in questi casi può trattarsi di malattie congenite (Sindrome di Kallmann, ecc.) oppure acquisite, espressioni di complessi disordini dell’ipofisi o dell’ipotalamo o esiti di terapie specifiche (farmaci agonisti del GnRH e antiandrogeni).

Indagini microbiologiche

Approfondite indagini microbiologiche sono giustificate in presenza di ricorrenti infezioni delle vie urinarie, esame delle urine patologico, sospetto di malattie a trasmissione sessuale. La presenza in sé di globuli bianchi nel liquido seminale, dal punto di vista clinico, rappresenta un dato di incerta interpretazione. Quando però questo si presenti in Pazienti affetti da insufficiente volume dell’eiaculato (ipoposia), può sospettarsi una parziale ostruzione dei dotti seminali, conseguenza di una situazione infiammatoria cronica della prostata e/o delle vescicole seminali. Anche infezioni a trasmissione sessuale come la Gonorrea o la Clamidia Tracomatis possono causare ostruzione delle vie seminali.

L’identificazione di eventuali anomalie genetiche

Un significativo numero di problemi di fertilità da causa maschile, classificati come da causa sconosciuta (cioè “idiopatici”), sono in realtà la conseguenza di alterazioni genetiche. Una raccolta accurata ed estesa delle patologie ricorrenti nella famiglia del paziente e l’esecuzione della mappa cromosomica (il “cariotipo”) consentiranno di individuare molte di queste alterazioni genetiche.

La presenza di anomalie cromosomiche è più frequente in uomini affetti da azoospermia o severa OAT e la più frequente fra esse è la Sindrome di Klinefelter (caratterizzata dalla presenza di 47 cromosomi: XXY), presente in circa il 10% degli uomini affetti da azoospermia. Questa Sindrome fa parte degli ipogonadismi ipergonadotropi (LH e FSH elevati) e si caratterizza clini-camente con ginecomastia (aumento anomalo del volume delle mammelle), volume ridotto dei testicoli e, talvolta, per la presenza di disturbi mentali. Nel 60% circa di questi pazienti, si assiste con l’età ad un progressivo decremento dei livelli di testosterone plasmatico tali da richiedere un trattamento sostitutivo.

Nei soggetti infertili, il cui spermiogramma sia severamente patologico, possono essere riscontrate anche atre anomalie genetiche quali le traslocazioni o le delezioni cromosomiche. Queste anomalie possono essere causa di ripetuti aborti o di malformazioni fetali. Le delezioni del cromosoma Y sono riscontrabili nella mappa genetica di circa il 5% degli uomini con severa OAT o azoospermia.

L’importanza di riconoscere in anticipo un difetto genetico alla base della infertilità è enormemente aumentata negli ultimi anni, in quanto la possibilità di fecondazione medicalmente assistita con tecnica ICSI (iniezione intracito-plasmatica dello spermatozoo) può comportare il rischio di trasferire questa anomalia al prodotto del concepimento.

Ad esempio, nel caso di delezioni del cromosoma Y, questo tratto genetico passerebbe, in caso di ICSI andata a buon fine, al nascituro che risulterebbe quindi, a sua volta, infertile. Le linee guida internazionali raccomandano di effettuare lo studio del cariotipo in tutti quei soggetti che presentino una concentrazione di spermatozoi inferiore al Milione per ml., e la cui partner sia candidata ad una ICSI. Tutto ciò nell’ottica di offrire alla coppia la possibilità di una più corretta informazione (“counselling”) in previsione della fecondazione assistita.

Un’altra forma di alterazione genetica è rappresentata dalle mutazione del gene che causano la Fibrosi Cistica (CF) nella donna. Oltre ad essere responsabili di questa patologia, le mutazioni di questo gene sono associate all’assenza bilaterale congenita dei vasi deferenti (CBAVD) nel maschio (85% dei casi). Perciò, in caso di riscontro di questa anomalia nel paziente, prima di eseguire il recupero chirurgico di spermatozoi dai testicoli per procedere ad una ICSI, è consigliabile effettuare lo studio del cariotipo in entrambi i partners (infatti, nel caso la donna sia portatrice di mutazioni in questo gene, esiste il 25% di possibilità che il nascituro sia affetto da CF o da CBAVD).

E’ ovvio ceme in questi casi un accurato counselling sia indispensabile.

Ecografia testicolare – Eco-Doppler vasi spermatici – Ecografia trans-rettale L’ecografia testicolare è utile per localizzare un difetto intrascrotale (volume anomalo dei testicoli, loro posizione, anomalie degli epididimi o dei deferenti), mentre patologie intratesticolari, come le microcalcificazioni o i tumori, posso-no essere rivelate dall’ecografia e sono presenti rispettivamente nel 5% e nello 0,5% dei soggetti infertili.

L’EcoDoppler dei vasi spermatici confermerà la presenza di varicocele nel 30% circa dei soggetti infertili. L’ecografia prostatica trans-rettale è invece indicata quando si sospetti una prostatite o in presenza di ipoposia (volume dell’eiaculato inferiore a 1,5 ml), per escludere una possibile cisti prostatica mediana, causa di ostruzione dei dotti eiaculatori, che possono altresì essere affetti da stenosi (restringimento) del loro lume.

La biopsia testicolare

Le indicazioni ad una biopsia della polpa testicolare comprendono i casi di azoospermia o di severa OAT, in presenza di volume testicolare normale e normali valori di FSH. La biopsia ha un duplice scopo:

• differenziare tra forme ostruttive e non-ostruttive (danno testicolare)
• recuperare un adeguato numero di cellule germinali (quando presenti) in previsione di una fecondazione medico-assistita

I possibili risultati della biopsia saranno riportati dal referto del biologo:

• assenza di tubuli seminiferi (sclerosi tubulare)
• presenza di sole cellule di Sertoli (Sindrome di Sertoli)
• arresti maturativi, incompleta spermatogenesi (non sotto lo stadio di spermatocita)
• ipospermatogenesi: presenza di tutti i tipi di cellule germinali, fino allo spermatozoo maturo, ma viene riconosciuto un chiaro deficit di cellule in fase di riproduzione (gli spermatogoni)

Nei casi più sfortunati, con la biopsia testicolare è possibile diagnosticare un carcinoma in situ (tumore maligno allo stadio iniziale).

In generale, per quanto riguarda l’iter diagnostico della coppia infertile, anche nei casi in cui venga individuata una anormalità della componente maschile, è preferibile indirizzare la partner verso accertamenti specialistici sulla componente femminile (visita Ostetrico-Ginecologica).

Quali possibilità di cura esistono oggi per l’infertilità maschile?

I fattori che influenzano la prognosi sono:

• durata dell’infertilità
• i parametri seminologici (i risultati dell’esame del liquido seminale)
• presenza o meno di precedenti gravidanze
• età e condizioni biologiche della componente femminile

Esistono diversi approcci terapeutici all’infertilità maschile:

• counselling
• trattamento ormonale
• trattamento chirurgico

Counselling

E’ importante informare il Paziente e la coppia circa i farmaci, o gli stili di vita che possono concorrere a determinare problemi di fertilità. Ad esempio l’abuso di alcolici e di droghe o l’uso di sostanze anabolizzanti (abitudine purtroppo non rara tra gli atleti professionisti), la pratica di sports estremi (come, ad esempio, gli allenamenti per la maratona), l’adozione di indumenti intimi che determinino un aumento della temperatura scrotale (e quindi dei testicoli), le saune frequenti, l’esposizione per cause professionali a fonti di calore.

Trattamento ormonale

Nonostante numerose sostanze ormonali (HMG, HCG, androgeni, steroidi, anti-estrogeni, inbitori della prolattina) siano state provate nel trattamento dell’in-fertilità maschile, non vi sono prove scientifiche che quando esse vengano somministrate ad uomini con OAT “idiopatica”, cioè di origine sconosciuta, vi sia un miglioramento della percentuale di gravidanza nella coppia.

Al contrario, nei casi in cui alla base dell’infertilità maschile venga riconosciuta una causa endocrina primaria, una trattamento farmacologico mirato rappre-senta senz’altro la scelta più corretta:

• ipogonadismo (bassi livelli di testosterone nel sangue): in questi casi, è indicata una terapia di supplementazione androgenica, tenendo però presente che un eventuale sovradosaggio comporterà effetti negativi sulla produzione di spermatozoi
• ipogonadismo ipogonadotropo: questi pazienti verranno sottoposti ad un test con GnRH (l’ormone che stimola il rilascio di FSH ed LH) e, in caso di risposta insoddisfacente, potranno comunque essere posti in trattamento cronico efficace con somministrazione intramuscolare bisettimanale di gonadotropine.
• iperprolattinemia: la terapia indicata in questi casi sarà la sommini-strazione per bocca di farmaci che contrastino l’azione della dopamina, come la bromocriptina.

Infine, nei soggetti in cui venga riconosciuta la presenza di auto-anticorpi nel liquido seminale, non è attualmente indicatao un trattamento ad alte dosi di corticosteroidi che, sebbene efficace, sarebbe gravato da severi effetti collaterali.

Trattamento chirurgico

Il trattamento chirurgico dell’infertilità maschile trova la sua principale appli-cazione nella ricostruzione delle vie seminali (nei casi in cui venga riconosciuta una causa ostruttiva alla base dell’infertilità). Un altro settore terapeutico dove la micro-chirurgia trova spazio è quello rappresentato dal recupero di cellule germinali maschili in un contesto di procreazione medico-assistita (PMA).

Restando nell’ambito delle infertilità da cause ostruttive, in caso di ostruzione dei dotti eiaculatori, determinata da congestione infiammatoria cronica o dalla presenza di una cisti prostatica mediana, un trattamento endoscopico (video-resezione dei dotti eiaculatori o della cisti prostatica) risolverà brillantemente il problema.

Infine, una procedura chirurgica molto comune è quella rappresentata dalla correzione del varicocele nel soggetto giovane, nell’ottica di una azione preven-tiva dell’inferilità maschile.

Ricostruzione microchirurgica delle vie seminali

Questo tipo di chirurgia deve essere eseguita da Specialisti dedicati, che abbiano esperienza specifica in questo particolare settore. I due principali campi di applicazione della chirurgia ricostruttiva sono:

• le EPIDIDIMO-VASO STOMIE (cioè la congiunzione tra epididimo e canale deferente): questa procedura è indicata in caso di ostruzione congenita o acquisita a livello dell’epididimo, dopo che sia stata verificata (tramite biopsia della polpa testicolare) la normale produzione di spermatozoi da parte del testicolo. L’analisi dei risultati di questo tipo di chirurgia non è molto incoraggiante (20-30% di gravidanze) e per questo essa viene abitualmente associata al prelievo microchirurgico di cellule germinali dall’epididimo (MESA), in previsione di un loro utilizzo, dopo congelamento, per una ICSI.
• le VASO-VASO STOMIE (cioè la ricostruzione della continuità del canale deferente): di esecuzione più semplice della precedente, presenta una percentuale di successo (in termini di percentuale di gravidanze) inversa-mente proporzionale al tempo trascorso dall’ostruzione, divenendo infe-riore al 50% dopo 8 anni. In circa il 20% dei soggetti sottoposti a questo tipo di intervento lo spermiogramma si deteriora, nel giro di un anno, fino a livello di azoospermia o di severa oligospermia. Un fatore prognostico molto sfavorevole è rappresentato dalla comparsa di auto-anticorpi antispermatozoo.

Prelievo microchirurgico di cellule germinali

Questa procedura, parte integrante di un programma di fecondazione assistita, è indicata nei casi in cui la chirurgia ricostruttiva delle vie seminali non possa essere eseguita o non abbia avuto successo. Viene generalmente eseguita a livello epididimario (MESA), poiché in questa struttura è possibile recuperare cellule più mature (spermatozoi). Può essere eseguita anche tramite aspirazione, con uno speciale ago che attraversa la cute (PESA), ma in questo caso la qualità del materiale ottenuto è senz’altro inferiore.

Nei casi in cui il prelievo a livello epididimario non abbia dato esito ad alcun recupero di spermatozoi, si procederà al prelievo della polpa testicolare (TESE) con recupero di eventuali cellule germinali immature da utilizzare per una ICSI.

Video-resezione endoscopica dei dotti eiaculatori o della cisti prostatica Le ostruzioni distali delle vie seminali sono generalmente causate da infiamma- zioni croniche dell’uretra prostatica e delle ghiandole accessorie, oppure da una cisti prostatica situata in posizione mediana (dove sboccano i dotti eiaculatori).

In questi casi, la video-resezione endoscopica del veru-montanum o della cisti prostatica rappresenterà la indicazione di prima scelta e, in caso di successo, potrà risolvere definitivamente il problema.

Correzione del varicocele

L’opportunità della correzione sistematica del varicocele nell’uomo, rappresenta un argomento controverso in Andrologia. L’incertezza riguarda il reale impatto del varicocele (la dilatazione cronica del reticolo venoso che circonda il testicolo, determinata da un reflusso di sangue nella vena spermatica) nel determinismo dell’infertilità maschile.

L’ipotesi più accreditata è quella che riconosce nel varicocele una fonte di calore (conseguenza della stasi di sangue nelle vene dilatate) che, come noto, rappresenta una causa di sofferenza testicolare. La maggioranza degli esperti concorda sull’utilità di trattare un varicocele, con l’obiettivo di migliorare la qualità di uno spermiogramma patologico, oppure in un’ ottica puramente preventiva, solo nei soggetti di età inferiore ai 30 anni (quando cioè il danno cronico non si sia protratto per troppi anni e vi siano ancora ragionevoli speranze di un incremento della produzione di spermatozoi una volta che la causa di sofferenza sia stata rimossa).

Le possibilità di correzione del varicocele comprendono tecniche chirurgiche, microchirurgiche e radiologiche.

• le TECNICHE CHIRURGICHE prevedono l’isolamento, la legatura e la sezione della vena spermatica interna e di tutte le eventuali vene collaterali che risultino dilatate. Il taglio chirurgico può essere effettuato a livello addominale, a livello inguinale oppure alivello sub-inguinale, cioè immediatamente al di sopra del testicolo. Più basso sarà l’approccio, più numerose saranno le vene da individuare e da legare (e quindi verrà richiesta una maggiore accuratezza e potrà essere necessario l’ausilio di mezzi ottici di ingrandimento) ma minore sarà il rischio di non ricono-scere delle vene dilatate, dal decorso anomalo.
• Le TECNICHE MICROCHIRURGICHE sono attualmente in disuso dopo aver vissuto anni di popolarità. Esse prevedevano l’anastomosi (cioè il by-pass) delle vene dilatate con altre vene a bassa pressione sanguigna, in modo da favorirne il deflusso, lo scarico, senza necessità di legarle. I risultati a distanza di queste tecniche complesse e di lunga esecuzione, non hanno dimostrato vantaggi rispetto alle più semplici metodiche tradizionali e sono state quindi quasi completamente abbandonate.
• Le TECNICHE RADIOLOGICHE consistono nella embolizzazione (cioè nella introduzione di un “tappo” all’interno della vena) delle vene incompetenti tramite un sottile catetere vascolare introdotto tramite una puntura nell’inguine del soggetto. Il cateterino viene sospinto, sotto controllo radiologico, fino ad introdurlo nella vena spermatica. A questo punto viene iniettata la sostanza sclero-embolizzante che occluderà in maniera definitiva la vena stessa, interrompendo il reflusso causa del varicocele. In alternativa, la metodica può essere eseguita tramite l’incanulamento della vena a livello scrotale, sopra il testicolo, iniettando il materiale mentre il paziente aumenta la pressione addominale, favorendo così il reflusso: in tal modo la sostanza embolizzante si distribuirà in tutte le possibili vene refluenti.

Quando il trattamento del varicocele, con qualunque delle metodiche descritte, abbia avuto successo, si assiste ad un miglioramento dei parametri semino-logici in oltre il 40% dei casi.

TERAPIA DEL VARICOCELE