Terapia del tumore prostatico

La prostata è una ghiandola annessa all’apparato genitale maschile, ubicata nel bacino dietro l’osso pubico in stretto contatto con il collo vescicale ed attraversata dal primo tratto dell’uretra. E’ costituita per il 70% da tessuto ghiandolare responsabile della produzione di una piccola quota del liquido seminale e per il 30% da tessuto fibro-muscolare.

Il cancro della prostata costituisce una forma di malattia molto diffusa. L’incidenza del cancro prostatico si è triplicata nel corso degli ultimi 20 anni. In Europa rappresenta circa l’11% dei cancri nella popolazione maschile, e allo stato attuale vengono diagnosticati oltre due milioni e mezzo di nuovi casi di cancro prostatico all’anno. In Italia secondo le stime più recenti l’incidenza del cancro prostatico risulta pari a 13/100.000, con livelli di mortalità di 7/100.000 soggetti.

Studi autoptici tuttavia hanno rivelato che più del 50% degli uomini di età superiore agli 80 anni hanno un carcinoma prostatico occulto (vale a dire non manifesto dal punto di vista clinico sintomatologico).

Il divario fra la frequenza delle forme di malattia clinicamente manifesta e la reale incidenza evidenziata agli esami autoptici apre lo spazio a molteplici interrogativi al fine di identificare quali forme di malattia abbiano un significato di pericolosità per il paziente e debbano pertanto essere diagnosticate e trattate per tempo.

La diagnosi precoce infatti riveste grande importanza poiché circa il 30-45% dei casi di malattia che alla diagnosi appaiono confinati alla ghiandola prostatica, rivelano di avere superato i margini della ghiandola all’esame patologico sul pezzo operatorio.

Classificazione

Circa il 95% dei tumori maligni prostatici sono, dal punto di vista istologico, costituiti da adenocarcinomi. La maggior parte dei sistemi di classificazione prende in considerazione la configurazione dell’insieme degli elementi cellulari che costituiscono il tessuto ghiandolare. Scopo della classificazione è quello di definire il potenziale biologico della malattia in termini di aggressività al fine di postulare un giudizio prognostico. Il sistema di classificazione più frequentemente utilizzato è quello di Gleason che utilizza un punteggio da 2 (malattia meno aggressiva) a 10 (malattia più aggressiva). Questo punteggio è il risultato della somma dei due tipi di alterazioni tumorali più diffusi nel tessuto esaminato, ciascuno dei quali viene graduato in una scala da 1 a 5.

• True L, Coleman I, Hawley S, Huang CY, Gifford D, Coleman R, Beer TM, Gelmann E, Datta M, Mostaghel E, Knudsen B, Lange P, Vessella R, Lin D, Hood L, Nelson PS. A molecular correlate to the Gleason grading system for prostate adenocarcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jul 18;103(29):10991-6.
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• Bray F, Sankila R, Ferlay J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995. Eur J Cancer 2002;38:99-166.
• Noldus J, Graefen M, Haese A, Henke RP, Hammerer P, Huland H. Stage migration in clinically localized prostate cancer. Eur Urol 2000;38:74-78.
• Gleason DF. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep. 1966 Mar;50(3):125-8.

Fattori di rischio.

Esistono alcune ipotesi sulla natura dei fattori che influenzano l’insorgenza del carcinoma prostatico. Una fra le più accreditate è rappresentata dall’ereditarietà. Fattori genetici infatti giocano un ruolo progressivamente crescente quanto più numerosi sono i membri di una famiglia affetti da questa malattia. Il rischio di cancro prostatico è due volte maggiore quando uno dei parenti in linea diretta ha manifestato la malattia e diviene 5-11 volte maggiore quando più di due parenti hanno presentato questo tumore.

Altri fattori potenzialmente in grado di influenzare lo sviluppo di un cancro prostatico suggeriti dai ricercatori sono:

• dieta: alto contenuto di grassi saturi animali
• ridotta assunzione di vitamina E, selenio, isoflavonoidi
• ridotta esposizione alla luce solare probabilmente per un ridotto metabolismo della vitamina D conseguente alla mancata esposizione al sole.
• razza: popolazioni afro-caraibiche presentano un’incidenza di cancro inferiore rispetto a popolazioni del nord Europa e degli USA.

• Roach M 3rd, Weinberg V, Nash M, Sandler HM, McLaughlin PW, Kattan MW. Defining high risk prostate cancer with risk groups and nomograms: implications for designing clinical trials. J Urol. 2006 Dec;176(6 Pt 2):S16-20.
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• DG Boyle P. Cancer of the prostate: epidemiology and aetiology. Br J Urol 1987;59:493-502

Diagnosi

Il cancro della prostata in fase iniziale generalmente non si manifesta con alcun sintomo.

Spesso il riscontro di un cancro prostatico avviene a seguito di un iter diagnostico attuato per la comparsa di sintomi non specifici del tumore alla prostata, specie nella fase precoce della malattia: ematuria (sangue nelle urine), emospermia (sangue nel liquido seminale), disturbi della minzione, dolori pelvici o perineali. Altre volte il riscontro è incidentale, nel contesto di materiale ghiandolare esaminato dopo un intervento disostruttivo prostatico attuato per disturbi della minzione conseguenti ad una patologia ritenuta benigna.

I principali strumenti diagnostici per porre il sospetto di cancro della prostata sono:

• l’esplorazione rettale
• il dosaggio dell’antigene prostatico specifico – PSA
• l’ecografia prostatica trans rettale

La diagnosi sarà posta solo dopo verifica e conferma su materiale prelevato dalla prostata in genere mediante procedura di agobiopsia.

Il PSA è un enzima (serin-proteasi), la cui sintesi è regolata dal Testosterone ed il cui ruolo funzionale consiste nel promuovere la lisi del coagulo seminale. Non è un marker (marcatore) specifico tumorale, sebbene sia prodotto in quantità dieci volte maggiori dalle cellule tumorali rispetto alle cellule normali. Inoltre quantità minori di PSA possono essere prodotte da altre ghiandole quali le ghiandole periuretrali, salivari, perianali ed il pancreas.

L’introduzione e la diffusione del PSA quale indicatore di un eventuale processo neoplastico prostatico ha condotto nel corso dell’ultimo decennio ad anticipare la diagnosi di cancro prostatico di 5-10 anni con una sensibile migrazione dello stadio al momento della diagnosi verso forme localizzate di malattia. Circa il 60-70% dei tumori prostatici identificati con il PSA sono infatti organo-confinati in confronto a percentuali inferiori al 30% antecedenti all’introduzione del test di misura del PSA.

Vengono considerati normali valori di PSA compresi fra 0 e 4 ng/ml, anche se esistono tumori prostatici in presenza dei quali i valori di PSA sono inferiori a 4 ng/ml. Il PSA ha un valore predittivo di cancro della prostata pari al 25-35% per livelli compresi fra 4 e 10 ng/ml, ed un valore predittivo del 50-80% per livelli di PSA maggiori di 10 ng/ml.

Tuttavia, come proposto recentemente, un valore limite del PSA pari a 2.5 ng/ml in uomini di età compresa fra 45-49 anni e di 3.5 ng/ml in uomini di età compresa fra 50-59 anni sembrerebbe condurre ad un incremento pari all’8% nell’identificazione di carcinomi prostatici organo-confinati.

Concentrazioni apparentemente patologiche di PSA maggiori di 4 ng/ml sono presenti nel 27% di soggetti con Ipertrofia Prostatica Benigna – IPB, in pazienti con prostatite, in soggetti sottoposti a manovre diagnostiche urologiche o allettati da lungo tempo. Infine, il trattamento farmacologico con la Finasteride , comunemente somministrata a pazienti affetti da disturbi minzionali da IPB, riduce progressivamente la concentrazione del PSA nel sangue, fino a dimezzarla dopo 6 mesi di trattamento.

Per tutti questi motivi, il PSA non può considerarsi un marker specifico di cancro prostatico, ma un prezioso indicatore, utile per impostare eventuali ulteriori accertamenti diagnostici.

In presenza di livelli di PSA fuori norma onde migliorarne i livelli di attendibilità prima di giungere alla prescrizione della biopsia prostatica, sono stati introdotti nuovi criteri di interpretazione del PSA:

• PSA F/T: rapporto fra PSA libero e totale inferiore a 0.15 in presenza di cancro
• PSA velocity: un aumento del PSA maggiore di 0.75 ng/ml per anno è tipico di soggetti con un cancro della prostata.
• PSA density: rapporto fra il PSA ed il volume della prostata misurato ecograficamente maggiore di 0.10 nei portatori di cancro.

Il significato clinico dei tumori documentati con il PSA resta tuttavia fortemente dibattuto. Studi autoptici dimostrano che un terzo degli uomini di età maggiore di 50 anni risultano portatori di forme tumorali prostatiche asintomatiche e non significative dal punto di vista clinico (volume della lesione inferiore a 0.5 cc). Analogamente in uno studio condotto al Johns Hopkins su una popolazione altamente selezionata di soggetti prostatectomizzati, circa il 30% dei casi ha dimostrato di possedere valori di neoplasia non significativi. D’altra parte evidenze patologiche sostengono che oltre l’80% dei tumori prostatici individuati con il PSA possono avere un significativo impatto clinico.

La possibilità di offrire opzioni terapeutiche curative nei casi di malattia localizzata deve pertanto essere bilanciata con la reale potenzialità biologica della malattia al momento della diagnosi.

Prudenzialmente l’American Cancer Society e l’American Urological Association raccomandano di valutare annualmente il PSA unitamente all’esplorazione rettale in tutti gli uomini di età maggiore di 50 anni che abbiano una spettanza di vita di almeno 10 anni. In alternativa un esauriente colloquio con il proprio medico dovrebbe fornire al paziente informazioni circa la probabilità che il test con PSA possa diagnosticare un cancro prostatico, considerando l’incidenza di risultati falsi positivi e falsi negativi , i rischi della biopsia ed i controversi aspetti del trattamento del cancro prostatico diagnosticato in una fase precoce.

L’ecografia prostatica trans-rettale , proposta negli anni ’80 come tecnica di screening per la diagnosi del cancro della prostata, ha perso gran parte di tale ruolo. Infatti, il cancro della prostata classicamente descritto come un’area della prostata ipoecogena, si presenta in quasi il 40% dei casi come un’area isoecogena, vale a dire con caratteristiche strutturali ecografiche non distinguibili dal tessuto sano.

Pertanto i possibili ruoli attuali dell’ecografia prostatica trans-rettale nel percorso diagnostico del cancro prostatico sono quelli di identificare lesioni prostatiche con caratteristiche ecografiche compatibili con malignità e di facilitare e migliorare l’accuratezza della biopsia prostatica.

Il TRIM prob (Tissue Resonance InterferoMeter probe). è una nuova metodica diagnostica non invasiva , che può rappresntare un valido aiuto nel confermare un sospetto di neoplasia prostatica.

Premesse:

• Tessuti neoplastici e tessuti normali hanno dimostrato possedere differenti profili elettromagnetici, riconducibili tra gli altri al numero ed alle proprietà delle proteine di membrana intracellulari.
• L’analisi delle proprietà elettromagnetiche di linee cellulari di cancro prostatico è stata descritta recentemente (Smith DG et all. In vivo measurement of tumor conductiveness with the magnetic bioimpedance method. IEEE Trans Biomed Eng. 2000 Oct;47(10):1403-5.).

La verifica bioptica ad un sottogruppo di 211 pazienti analizzati con il TRIM probe e che presentavano livelli di PSA elevato o esplorazione rettale sospetta ha permesso di documentare:

• Valori di predittività positiva (probabilità che la malattia sia presente in caso di esame positivo) pari al 63%
• Valori di predittività negativa (probabilità che la malattia non sia presente in caso di esame negativo) pari all’89.8.

Il test con TRIM prob viene eseguito a mano e pertanto è possibile un certo grado di approssimazione se l’intera area da esaminare non viene scandagliata con numerosi movimenti ed escursioni del raggio di emissione.

La percentuale di falsi negativi in presenza di cancro prostatico sembra tuttavia molto bassa (2%).

Non risulta ancora possibile definire il rapporto tra segnale indotto durante scansione con TRIM probe e volume del tumore prostatico identificato.

La possibilità di errori diagnostici secondari all’interferenza di tumori vescicali o del retto è attualmente oggetto di studio.

Alla luce di tali evidenze, il possibile ruolodella bioscansione con TRIM probe in presenza di PSA alterato e/o precedenti biopsie prostatiche negative potrebbe esplicarsi con :

• l ‘indicazione a ripetere o meno l’esame bioptico prostatico.
• l’indicazione, in caso di riscontro di malattia dopo bioscanner con TP, della sede ove focalizzare la ricerca bioptica.
• Bellorofonte C. et all. Non-invasive detection of prostate cancer by electromagnetic interaction Eur. Urol. 2005 Jan;47(1):29-37
• Horninger W et all., Prostate cancer screening in the Tyrol , Austria : experience and results.Eur J Cancer. 2000 Jun;36(10):1322-35

Biopsia prostatica.

La biopsia prostatica trans-rettale con procedura ecoguidata utilizza aghi sottili per il prelievo del tessuto ghiandolare da analizzare al microscopio per l’esame istopatologico. La metodica, generalmente ben tollerata, può essere eseguita con anestesia locale. In assenza di lesioni identificabili alla esplorazione rettale o all’indagine ecografica con livelli di PSA alterati, la procedura prevede l’esecuzione di un numero variabile di prelievi (6 -8 -10- 12 – 18 prelievi) al fine di ottenere una estesa mappatura dell’intera ghiandola.

Nel caso in cui la biopsia risulti negativa al primo tentativo può essere indicata la ripetizione della procedura che porta alla identificazione di tumori nel 10-35% dei casi precedentemente risultati negativi. Nel caso in cui la biopsia porti al riscontro di neoplasia prostatica intraepiteliale, è altamente probabile la concomitante presenza di un cancro della prostata ed è prudente ripetere la biopsia.

• Park PC, Mai KT, Roustan Delatour NL, Morash C, Cagiannos IPredictive value of prostatic adenocarcinoma after a negative prostate biopsy. BJU Int. 2006 Nov;98(5):986-8
• Kobayashi T, Kawahara T, Nishizawa K, Ogura K, Mitsumori K, Ide Y.Prostate gland volume is a strong predictor of biopsy results in men 70 years or older with prostate-specific antigen levels of 2.0-10.0 ng/mL.Int J Urol. 2005 Nov;12(11):969-75
• Djavan B, Ravery V, Zlotta A, Dobronski P, Dobrovits M, Fakhari M, Seitz C, Susani M, Borkowski A,Boccon-Gibod L, Schulman CC, Marberger M. Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1,2,3 and 4; when should we stop? J Urol 2001;166:1679-1683.

Stadiazione.

Il primo obbiettivo della stadiazione clinica (prima dell’eventuale valutazione patologica sul pezzo operatorio dopo prostatectomia radicale), è quello di valutare l’estensione locale del tumore, al fine di definire l’estensione all’interno o aldifuori della capsula prostatica. Questa verifica risulta di estrema importanza nell’impostazione dell’iter terapeutico.

Generalmente la definizione dello Stadio clinico della malattia è il frutto dell’integrazione delle risultanze di molteplici indagini.

Stadiazione del cancro della prostata TNM

L’esplorazione rettale spesso sottostima l’estensione del tumore, identificando la presenza di tumori in meno del 50% dei casi.

Il PSA costituisce come già detto un utile indicatore, ma difficilmente riesce a predire l’eventuale interessamento della capsula da parte della malattia. L’integrazione fra valutazione clinica alla esplorazione rettale, il PSA ed il grado di malignità documentato alla biopsia prostatica, permette una maggiore accuratezza nel definire lo stadio reale della malattia.

L’ecografia prostatica trans-rettale è stata utilizzata quale strumento di stadiazione per immagini sebbene una rilevante percentuale di tumori non sia identificabile all’esame: la metodica infatti non risulta accurata in circa il 60% dei casi.

La Tomografia Assiale Computerizzata-TAC o la Risonanza Magnetica Nucleare – RMN sono stati utilizzati per la stadiazione, sebbene non abbiano dimostrato una adeguata accuratezza per sostenerne l’utilizzo come metodiche standard.

La RMN con bobina endorettale ha dimostrato una migliore accuratezza rispetto alle precedenti metodiche, soprattutto per definire l’eventuale coinvolgimento delle vescicole seminali.

La valutazione dell’estensione linfonodale del tumore risulta importante quando sia prevedibile una procedura terapeutica curativa. Soggetti con malattia clinicamente confinata alla ghiandola, PSA < 20 ng/ml e Gleason =<6 hanno una bassa probabilità di essere portatori di estensione linfonodale della malattia, ed in questi casi la linfoadenectomia può essere evitata.

La Scintigrafia Ossea Total Body viene comunemente effettuata per identificare l’estensione ossea del tumore, ma non è indicata in presenza di condizioni di basso rischio (pazienti senza sintomi ossei, PSA < 20 ng/ml, Fosfatasi alcalina nei limiti della norma, grado di malignità lieve-moderato della neoplasia valutata nel prelievo bioptico) .

• Gallina A, Jeldres C, Chun FK, Shariat SF, Briganti A, Walz J, Roehrborn CG, Saad F, Huland H, Graefen M, Montorsi F, Karakiewicz PI. Prediction of Pathological Stage is Inaccurate in Men with PSA Values above 20ng/mL. Eur Urol. 2006 Dec 11
• Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham JA, Bianco FJ Jr, Dotan ZA, Fearn PA, Kattan MW.Preoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Natl Cancer Inst. 2006 May 17;98(10):715-7
• Srigley JR, Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L, Epstein JI, Humphrey PA, Mikuz G, Newling D, Nilsson S, Sakr W, Wheeler TM, Montironi R.Prognostic and predictive factors in prostate cancer: historical perspectives and recent international consensus initiatives. Scand J Urol Nephrol Suppl. 2005 May;(216):8-19
• Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001;58:843-848.

Monitoraggio attivo – “Watchful waiting”

Il monitoraggio attivo o watchful waiting degli anglosassoni, rappresenta una particolare modalità di approccio terapeutico alla malattia. Infatti in questo caso il trattamento del tumore non viene attuato alla diagnosi bioptica, ma posticipato al momento in cui si presentino segni clinici di progressione della malattia. Questo tipo di strategia non sempre è attuabile per gli alti livelli di ansietà dei pazienti.

Il monitoraggio attivo è proponibile in presenza di:

• riscontro accidentale di tumore di bassa o moderata malignità dopo disostruzione endoscopica prostatica (TURP): in soggetti con spettanza di vita > di 10 anni è doverosa un’indagine bioptica del tessuto prostatico residuo.
• tumore di bassa o moderata malignità confinato alla ghiandola prostatica in soggetti con spettanza di vita inferiore a 10 anni.
• tumore di bassa o moderata malignità esteso al di fuori della ghiandola in soggetti con scarsa spettanza di vita.
• tumore metastatico in assenza di sintomi clinici.

In sintesi pazienti con tumori caratterizzati da un grado di malignità (secondo la classificazione di Gleason) compreso fra 7 e 10 sono da considerarsi ad alto rischio di progressione e morte per cancro prostatico. Il riscontro di un grado di Gleason pari a 6 si correla ad una malattia di rischio intermedio mentre un Gleason compreso fra 2 e 5 identifica un cancro di basso rischio.

L’impatto del grado di malignità sull’andamento evolutivo della malattia è stato confermato da numerosissime ricerche. pazienti con tumori localizzati alla prostata di alto, medio o basso grado presentano percentuali di sopravvivenza a 10 anni pari rispettivamente al 92%, 76% e 43%.

Esistono quindi categorie di pazienti con malattia localizzata alla prostata in cui il rischio di progressione e morte per cancro prostatico risulta sensibilmente elevato quando non venga attuato un trattamento immediato della malattia.

In conclusione, per pazienti che preferiscano rinviare il trattamento attivo della malattia il rischio di progressione sembra contenuto per gradi di malignità bassi o moderati sebbene siano state dimostrate percentuali di sopravvivenza inferiori nei pazienti che hanno rinviato le cure rispetto ai casi trattati immediatamente.

Nei casi di malattia localmente estesa ma non metastatica, non sono disponibili studi che abbiano valutato l’impatto della terapia chirurgica rispetto a cure alternative ad esempio ormonali. Infatti la maggior parte dei pazienti con malattia localmente avanzata viene generalmente sottoposta a terapie ormonali. Nel valutare l’impatto della terapia ormonale differita, è stata comunque dimostrata una migliore prognosi per i pazienti sottoposti ad immediato trattamento rispetto a coloro che hanno posticipato il trattamento all’esordio dei sintomi: tale riscontro è risultato particolarmente evidente in presenza di malattia ad alto grado di malignità.

Nei casi di cancro metastatico, il ritardare l’inizio della terapia deve essere rapportato al quadro clinico specifico considerando il possibile impatto di sintomi invalidanti quali fratture patologiche o compressioni midollari nei pazienti non trattati.

• Roemeling S, Roobol MJ, Postma R, Gosselaar C, van der Kwast TH, Bangma CH, Schroder FH. Management and survival of screen-detected prostate cancer patients who might have been suitable for active surveillance. Eur Urol. 2006 Sep;50(3):475-82.
• Chodak GW, Warren KS. Watchful waiting for prostate cancer: a review article.Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006;9(1):25-9
• Parker C.Watchful waiting, temporarily deferred therapy, or active surveillance? J Clin Oncol. 2005 Feb 20;23(6):1322
• Allaf ME, Carter HB. Update on watchful waiting for prostate cancer. Curr Opin Urol. 2004 May;14(3):171-5.

Trattamento.

Nel corso degli anni sono state proposte diverse opzioni terapeutiche per la cura del cancro limitato alla ghiandola prostatica, sebbene le procedure caratterizzate da intento curativo e non palliativo oncologico siano fondamentalmente: la chirurgia radicale, la radioterapia esterna e la brachiterapia.

Le diverse modalità di selezione dei pazienti, la difficoltà nel definire con esattezza lo Stadio clinico della malattia alla diagnosi e la mancanza di stadiazione patologica (sul pezzo operatorio) dopo radioterapia rendono difficile confrontare i risultati della radioterapia rispetto alle metodiche chirurgiche.

Tuttavia, indipendentemente dai vantaggi e dagli svantaggi di ciascuna delle soluzioni terapeutiche esistenti, si ritiene che il trattamento chirurgico di prostatectomia radicale offra maggiori garanzie di guarigione.

Prostatectomia radicale. Consiste nell’asportazione dell’intera ghiandola prostatica unitamente alla porzione di collo vescicale contigua ed alle vescicole seminali. L’uretra viene poi suturata direttamente al collo vescicale.

La prostatectomia radicale rappresenta il trattamento standard in presenza di un cancro clinicamente localizzato alla prostata, vale a dire confinato all’interno della capsula prostatica e senza coinvolgimento delle vescicole seminali.

L’applicazione della prostatectomia radicale nei tumori con estensione extracapsulare resta controversa, ma potenzialmente efficace in presenza di tumori di bassa-moderata malignità con bassi livelli di PSA. Il riscontro di coinvolgimento linfonodale controindica il trattamento chirurgico.

La prostatectomia, inizialmente descritta ai primi del 900 con una tecnica di accesso perineale, è stata successivamente applicata con accesso retropubico e più recentemente per via laparoscopica.

L’intervento di prostatectomia radicale è generalmente indicato in soggetti con malattia confinata alla ghiandola, aspettativa di vita di almeno 10 anni (età =< 70 anni) e buone condizioni generali.

L’incidenza di mortalità dopo prostatectomia radicale varia fra lo 0 e l’1.5%, le fistole urinarie si verificano nell’1.2-4% dei casi e l’incontinenza urinaria persistente nel 7.7% dei casi.

Il deficit erettile secondario a lesione dei nervi erigendi si verifica nella quasi totalità dei casi. Nell’ultimo ventennio, con l’approfondimento delle cognizioni anatomiche degli studi di Walsh, sono stati apportati numerosi aggiornamenti tecnici chirurgici finalizzati a ridurre l’incidenza di complicanze quali il sanguinamento, particolarmente frequente in corso di prostatectomia radicale retropubica, ed il deficit erettile.

L’applicazione di metodiche “nerve-sparing” di preservazione delle strutture neurovascolari che veicolano gli impulsi nervosi per l’erezione, possano restituire in una percentuale variabile di casi livelli di rigidità sufficienti alla penetrazione.

Va segnalato tuttavia che queste metodiche limitando l’estensione della resezione chirurgica espongono al rischio di recidiva della malattia e vanno pertanto applicate solo in presenza di malattia di basso-medio rischio, in fase precoce, non estesa all’apice e comunque in stadio T1 b – c oppure T2 a con estensione monolaterale del tumore (in questi casi la procedura nerve-sparing sarà effettuata controlateralmente al lobo interessato dalla malattia).

Il ruolo della terapia neo-adiuvante ormonale (terapia effettuata prima di un trattamento potenzialmente curativo), al momento risulta incerto. Gli studi disponibili hanno dimostrato nei pazienti trattati con terapia neoadiuvante una riduzione del volume prostatico, dei livelli di PSA e dell’incidenza di margini positivi nel pezzo operatorio (presenza di malattia nel margine di resezione chirurgica). Tuttavia non sono state dimostrate differenze nei tempi di progressione biochimica (aumento del PSA dopo l’iniziale azzeramento post-operatorio) e non sono disponibili dati sui vantaggi in termini di sopravvivenza complessiva libera da malattia.

La scelta dell’accesso chirurgico comporta una serie di considerazioni.

La prostatectomia con accesso retropubico consente la contemporanea esecuzione della linfoadenctomia pelvica, importante ai fini di una più accurata stadiazione della malattia.

Ciò rappresenta un teorico vantaggio rispetto alla prostatectomia perineale. Tuttavia la necessità di attuare il controllo emostatico del plesso venoso di Santorini (una fitta rete di vasi venosi ubicata tra prostata e pube) rende possibili gravi episodi emorragici quando si utilizza l’approccio retropubico.

I passaggi tecnici fondamentali che vanno tenuti in considerazione nell’ottica di una procedura con risparmio dei nervi erigendi sono:

• Isolamento dell’apice prostatico
• Dissezione della fascia periprostatica
• Isolamento delle vescicole seminali

In corso di prostatectomia retropubica la profondità dello spazio pelvico nel quale è contenuta la prostata rende meno agevole, specie nei pazienti di robusta costituzione, la sutura fra vescica ed uretra.

Il Prof. Edoardo Austoni è stato uno dei pionieri della applicazione in In Italia della tecnica di Prostatectomia radicale perineale, ed oggi può vantare una lunga tradizione di procedure di Prostatectomia Radicale Perineale .

In particolare tale metodica e’ stata nelle sue mani progressivamente modificata con un approccio particolare che è stato definito:

“Prostatectomia Radicale Perineale Quadrantale con ultracision sec.AUSTONI

L’intervento così eseguito offre numerosi vantaggi.

• Garantisce bassissimi rischi di sanguinamento poiché non richiede la legatura del complesso venoso dorsale di Santorini, che spesso è responsabile di copiosi sanguinamenti.
• Permette un accesso diretto all’apice prostatico ed all’uretra membranosa. In tal modo, una volta asportata la prostata, risulta possibile eseguire la sutura per ricongiungere la vescica all’uretra sotto visione diretta.
• Presenta ridotti livelli di morbilità e richiede brevi periodi di degenza ospedaliera (in media 3-4 giorni post-op).

Peraltro l’uso del PSA e la valutazione del grado di malignità all’esame bioptico pre-operatorio consentono di stabilire le probabilità di rischio di estensione linfonodale della malattia e pianificare, laddove sia necessario, l’esecuzione di una linfoadenectomia laparoscopica mini-invasiva.

La procedura viene elettivamente effettuata con intento “nerve-sparing” nei soggetti con una preservata attività sessuale al momento dell’intervento. Pertanto i pazienti devono essere accuratamente selezionati al fine di confermare la presenza di una malattia di basso rischio (PSA < 10 ng/ml – Grado di malignità =< 7 sec.Gleason).

Il paziente viene posto in posizione litotomica al fine di ottimizzare l’esposizione del perineo.

La posizione perineale facilita l’approccio chirurgico, e per motivi idrostatici annulla il rischio di emorragia ed embolia polmonare da trombosi venosa. In tal modo questa procedura risulta particolarmente favorevole in presenza di diatesi trombofilica o emorragica e cardiopatie. Inoltre, non utilizzando l’accesso addominale, la prostatectomia perineale risulta molto agevole anche in pazienti obesi.

Nel corso degli anni il nostro Centro ha introdotto numerosi aggiornamenti atti a rendere più sicuro ed efficace l’intervento di prostatectomia perineale. L’esperienza chirurgica acquisita ed i nuovi dispositivi tecnologici, hanno reso a pieno titolo questa procedura chirurgica “ mini-invasiva ”.

Per evitare problemi di statica ed eccessive compressioni cervicali, sono stati studiati appositi dispositivi di sicurezza quali cuscini di ammortizzamento nelle aree soggette a maggiori pressioni (spalle, colonna cervicale).

Un particolare tipo di corsetto, in grado di ancorare il paziente nella posizione prescelta, permette la decompressione addominale e toracica.

L’introduzione del bisturi ad ultrasuoni “Ultracision” ha permesso di elevare i livelli di accuratezza e precisione nella dissezione delle diverse strutture anatomiche anche in un campo chirurgico di estensione limitata, come nel caso dello spazio perineale.

Il bisturi ad ultrasuoni è stato concepito nell’intento di attuare le procedure di dissezione, coagulo e taglio evitando l’applicazione diretta dell’energia elettrica sui tessuti. In pratica, l’impulso elettrico inviato dal generatore viene convertito nel manipolo dell’Ultracision in energia meccanica, sotto forma di vibrazione longitudinale della lama del bisturi. Tale vibrazione raggiunge frequenze elevatissime fino a 55.500 volte al secondo (frequenze ultrasoniche).

Un altro strumento utilizzato nel nostro Centro per migliorare i livelli di accuratezza e precisione chirurgica nella complessa fase di identificazione dei sottilissimi fasci nervosi che veicolano gli stimoli per l’erezione, è rappresentato dal Caver Map.

Il Caver Map permette di testare i fasci nervosi con un stimolazione faradica applicata mediante un manipolo. La registrazione della risposta ottenuta mediante l’applicazione di un anello penieno dotato di sensore al mercurio, permette di verificare l’esatta ubicazione dei nervi e quindi di preservarli durante la dissezione chirurgica.

L’intervento di Prostatectomia Radicale Perineale prevede le seguenti fasi chirurgiche:

• Preparazione del campo operatorio con paziente in posizione perineale. Viene applicato sul perineo un apposito telino dotato di “dito di guanto” al fine di consentire in condizione di sterilità, l’esplorazione rettale durante la procedura chirurgica
• Viene praticata una incisione a U rovesciata fra le due tuberosità ischiatiche e circa 1 cm al di sopra del margine anale. Identificato il centro tendineo del perineo si procede all’apertura per via smussa delle due fosse ischio-rettali, fino a consentire la palpazione digitale delle pareti superiore e laterali del retto. Si esegue l’isolamento del retto all’interno dello sfintere anale esterno che si solleva come un ponte (garanzia di controllo totale dell’anatomia chirurgica). L’accesso intrasfinterico permette di correre con sicurezza lungo la lamina propria del retto fino al muscolo rettouretrale, che può pertanto essere sezionato.
• Per accedere alla superficie posteriore della capsula posteriore si procede alla incisione ed apertura della fascia di Denonvillier. Per evitare di recidere i fascia nervosi dei nervi erigendi che decorrono tangenti alla porzione posterolaterale della ghiandola prostatica, l’incisione della fascia di Denonvillier viene eseguita longitudinalmente utilizzando il bisturi ad ultrasuoni Ultracision ed il Caver Map.
• Dopo la lateralizzazione dei fasci nervosi, si puo’ procedere all’isolamento dell’uretra e dell’apice prostatico. L’isolamento dell’uretra, deve essere condotto molto vicino alla spongiosa per evitare di ledere i nervi erigendi ubicati in prossimità dell’uretra. L’uretra viene caricata su una fettuccia per la sezione, mentre l’apice prostatico risulta sempre ben controllabile. Sezione del versante ventrale uretrale, caricamento del catetere e sezione del versante dorsale.
• Dissezione della superficie anteriore della ghiandola prostatica, previa incisione dei legamenti puboprostatici caricati su un passafili. La dissezione condotta con bisturi ad ultrasuoni decorre con precisione lungo la superficie prostatica fino al collo vescicale, evitando di travalicare nello spazio antistante la prostata ove è contenuto il plesso venoso di Santorini.
• Si procede quindi all’apertura del versante anteriore del collo vescicale in modo da poter collocare un catetere a fionda tra apice e collo vescicale. Posizionamento di un secondo catetere endovescicale per la separazione della parete inferiore del collo dalla prostata, vescichette, deferenti.
• Preparazione anteriore delle vescicole seminali per la dissezione cui segue l’isolamento del versante posteriore delle stesse, utilizzando il bisturi ad ultrasuoni. Il catetere a fionda esercita delle controtensioni per favorire la corretta identificazione dei piani di sezione dei peduncoli vascolari. Sezione dei deferenti.
• Sezione dei peduncoli vascolari prostatici ed estrazione in blocco della prostata e delle vescicole seminali.
• Dopo asportazione della prostata, il collo vescicale risulta integro e il moncone uretrale viene suturato ad esso con precisione sotto visione diretta, dopo aver posizionato un catetere vescicale. La sutura risulta stagna e priva di tensioni. I punti ore 10-12-2 sono annodati all’interno del lume uretrale per non creare lesioni durante la manovra di legatura. I restanti punti vengono invece legati all’esterno.
• Previo controllo dell’emostasi e posizionamento di un drenaggio, la sutura della breccia chirurgica conclude l’intervento.

IMMAGINI DELLA TECNICA

Di norma dopo 48 ore viene rimosso il drenaggio, mentre la dimissione avviene dopo 72-96 ore con il catetere vescicale mantenuto a caduta (le urine vengono costantemente raccolte in un sacchetto nel corso della giornata).

Nel corso dei giorni successivi sarà sufficiente medicare la ferita con amuchina diluita e lavarsi con acqua e sapone dopo ogni defecazione.

Per accelerare i processi di guarigione è essenziale evitare di sedersi direttamente sulla ferita: a tal fine sarà utile fornirsi di cuscini a ciambella da collocare intorno alla ferita durante la stazione seduta per almeno due settimane.

Dopo 7 giorni, previa introduzione di mezzo di contrasto in vescica per controllare la tenuta dell’anastomosi tra vescica ed uretra, si procede alla rimozione del catetere.

Nel periodo post-operatorio, verranno programmati cicli di:

• Riabilitazione del piano perineale al fine di restituire livelli ottimali di continenza urinaria, mediante esercizi di fisiokinesiterapia ed elettrostimolazione del piano perineale. Di norma il ripristino della completa continenza richiede periodi variabili fra 1 e 12 mesi.
• Riabilitazione della funzione erettile mediante ginnastica dei corpi cavernosi con pompa vacuum, iniezione endocavernosa di Prostaglandine e assunzione orale di farmaci vasoattivi in grado di stimolare l’erezione. L’intervento condiziona la perdita, a volte transitoria, della rigidità peniena necessaria alla penetrazione: restano immutate la sensibilità peniena e le sensazioni orgasmiche. Il recupero della funzione erettile dipende da molteplici parametri (età, stato della funzione erettile pre-operatorio, condizioni patologiche associate quali malattie metaboliche o cardiologiche, ecc..). Nei casi non responsivi al trattamento riabilitativo sarà comunque possibile ripristinare adeguati livelli di rigidità peniena mediante l’impainto di protesi endocavernose. (LINK ppt 06 DE E RPX-COLOMBO SITO)

• Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Haggman M, Andersson SO, Spangberg A, Busch C, Nordling S, Palmgren J, Adami H-O, Johansson JE, Norlen BJ, for the Scandinavia Prostatic Cancer Group Study Number 4. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002;347:781-789.
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Follow up – Monitoraggio dopo trattamenti con intento curativo.

Attualmente i trattamenti ritenuti curativi per il cancro della prostata sono rappresentati dalla prostatectomia radicale e dalla radioterapia (esterna o interstiziale).

Trattamenti con intento curativo in fase di studio sono: la crioablazione prostatica, l’applicazione di ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, l’ablazione prostatica mediante applicazione interstiziale di radiofrequenza.

Il rischio di recidiva o progressione di malattia dopo prostatectomia è stato dimostrato anche a distanza di 15 anni dall’intervento e questo spiega la necessità di lunghi periodi di monitoraggio dei pazienti operati.

Analoghe considerazioni possono essere fatte per i soggetti sottoposti a radioterapia.

Il riscontro di progressione di malattia a distanza di tempo è importante perché, a seconda dell’età, delle condizioni generali del paziente, della sede di recidiva e del tipo di trattamento già effettuato, sarà possibile definire una strategia di terapia con intento curativo o palliativo controllato (tipo di trattamento, durata, modalità di risposta del soggetto).

Il monitoraggio dei pazienti sottoposti a terapie con intento curativo del cancro prostatico prevede periodiche visite nel corso delle quali, oltre a informazioni inerenti le condizioni generali di salute del paziente ed il suo stato psicologico, la valutazione di eventuali segni indicativi di recidiva della malattia o complicanze legate all’intervento, vengono attuati specifici accertamenti.

Dosaggio del PSA a 3, 6, 12 mesi dall’intervento, poi ogni 6 mesi fino a 3 anni, e quindi annualmente.

Costituisce l’elemento portante del follow up per il cancro della prostata. In genere l’elevazione del PSA precede di alcuni anni la comparsa di sintomi e segni clinici della malattia.

L’eventuale trattamento ormonale neoadiuvante (pre-operatorio) o adiuvante (post-operatorio) può alterare i livelli del PSA per periodi di tempo anche prolungati.

La recidiva o progressione di malattia dopo prostatectomia radicale è definita dal riscontro di due consecutivi riscontri di PSA pari o maggiori di 0.2 ng/ml. Il PSA dopo una prostatectomia radicale efficace dal punto di vista oncologico, si azzera in un periodo di circa 3 settimane dall’intervento. La persistenza di livelli elevati di PSA dopo l’intervento è indicativa di persistenza di malattia sotto forma di tessuto residuo in sede pelvica o micrometastasi non identificate pre-operatoriamente.

Un incremento precoce e veloce del PSA dopo chirurgia è indicativo della presenza di micrometastasi a distanza. Un incremento tardivo e lento indica la presenza di una recidiva locale di malattia.

Tali considerazioni sono senz’altro vere in presenza di tumori con grado di malignità lieve-moderato: la presenza di tumori altamente maligni modifica l’andamento biochimico della progressione.

Dopo radioterapia tre consecutivi incrementi dei livelli di PSA definiscono la presenza di malattia. Il livello minimo di PSA atteso dopo un ciclo efficace di radioterapia dovrebbe essere < 0.5 ng/ml. Questo livello può essere raggiunto in un periodo di tempo relativamente lungo (fino a 3 anni). In genere il tumore recidivo si associa ad un tempo di raddoppiamento del PSA che risulta più lungo per la malattia locale rispetto alla recidiva a distanza.

L’Esplorazione Rettale non rappresenta un utile strumento di indagine nel sospetto di recidiva neoplastica per la difficoltà interpretativa di eventuali reperti anomali dopo procedure quali la prostatectomia radicale o la radioterapia che inevitabilmente modificano, di per sé stesse, gli usuali caratteri anatomici locali.

L’Ecografia transrettale può avere un valore diagnostico solo se associata ad una biopsia di verifica nel sospetto di recidiva locale.

La Scintigrafia ossea total body può essere richiesta in presenza di sintomatologia ossea oppure in presenza di elevazione del PSA in pazienti asintomatici, per una adeguata programmazione terapeutica.

La Tomografia Assiale Computerizzata – TAC dell’addome non trova indicazione fra gli esami di follow up nei pazienti asintomatici, se non in casi selezionati.

ORMONODIPENDENZA DEL CARCINOMA PROSTATICO

Le prime osservazioni riguardanti una dipendenza del carcinoma prostatico dai livelli di testosterone plasmatico risalgono al 1941: venne osservato che elevati livelli serici di fosfatasi acida e di fosfatasi alcalina diminuivano con la somministrazione di dietilstilbestrolo e che questo era associato a un miglioramento della sintomatologia correlata al carcinoma prostatico.

La terapia ormonale è di solito utilizzata nel carcinoma prostatico localmente avanzato (stadio D1) o nel carcinoma prostatico metastatizzato (stadio D2).

Gli androgeni nel maschio sono prodotti principalmente dalle cellule di Leydig, che si trovano nei testicoli. Con la castrazione, la concentrazione ematica di testosterone si riduce del 90-95%. La quota residua di testosterone deriva dagli androgeni di origine surrenalica: androstenedione e deidroepiandrosterone. Una volta prodotti, gli androgeni esplicano la propria azione legandosi a specifici recettori situati a livello delle cellule bersaglio. Di conseguenza, per prevenire gli effetti degli androgeni, è possibile agire sia eliminando gli ormoni circolanti, sia impedendo loro di legarsi ai recettori delle cellule bersaglio. Per ottenere questo risultato, esistono diversi modi:

castrazione chirurgica, castrazione medica, blocco androgenico a livello delle cellule bersaglio, blocco androgenico totale.

Nonostante sia oggi indicata solo in casi selezionati, la castrazione chirurgica presenta indubbiamente alcuni vantaggi: l’orchiectomia sottocapsulare, che ha il vantaggio di non lasciare vuoto il sacco scrotale, può essere eseguita in regime ambulatoriale (“one day surgery”), in anestesia locale, è rapidamente efficace e ha un basso costo. Gli effetti collaterali, ad insorgenza altrettanto rapida, sono la perdita della libido e della potenza sessuale, le vampate di calore, l’osteoporosi, l’affaticamento, la perdita di massa muscolare, l’anemia, l’aumento di peso. L’impatto psicologico della metodica non è da sottovalutare, e può essere alleviato con l’impianto di protesi testicolari.

Gli stessi risultati dal punto di vista della concentrazione serica di testosterone si possono ottenere con la castrazione medica . I farmaci adoperati per questo scopo sono diversi e sfruttano meccanismi tra loro differenti.

Gli estrogeni nel maschio hanno la capacità di esercitare un feedback negativo a livello dell’ipotalamo, causando così una diminuzione della produzione di LHRH e perciò di LH. L’LH è uno degli ormoni che presiede al controllo della produzione androgenica delle cellule di Leydig e dei surreni. La sua riduzione provoca una riduzione della produzione di testosterone.

Il più utilizzato è il dietinilestradiolo (DES), al dosaggio di 1 mg 3 volte al dì. Questo farmaco però presenta notevoli effetti collaterali di tipo cardiovascolare, per cui non dovrebbe essere somministrato a pazienti di peso corporeo superiore a 75 Kg, con fattori di rischio cardiovascolare e, soprattutto, con pregresse patologie cardiovascolari.

Gli agonisti sintetici dell’LH-RH portano alla soppressione della produzione di LH e del testosterone a livelli pari a quelli ottenibili con la castrazione chirurgica. Dopo un periodo di scarso utilizzo dovuto alla necessità di somministrare i preparati con iniezioni quotidiane, questi farmaci hanno visto progressivamente aumentare la loro maneggevolezza grazie all’introduzione di formulazioni “depot”. E’ stato così possibile passare da una somministrazione giornaliera a una più comoda somministrazione mensile, bimestrale o, per alcuni preparati, trimestrale. Questi farmaci in formulazione depot (p.es.: buserelin acetato, triptorelin, goserelin, leuprolide) permettono l’utilizzo di basse dosi garantendo un rilascio costante del preparato per un lungo lasso di tempo.

Gli effetti collaterali sono sovrapponibili a quelli della castrazione, ma a differenza di questa, presentano un fenomeno peculiare: il “flare”. Durante le prime settimane di trattamento con agonisti dell’LH-RH si ha una stimolazione della secrezione di LH e di testosterone, che può tradursi in un aumento del PSA e della fosfatasi acida, ma soprattutto può dar luogo a un peggioramento dei sintomi clinici del carcinoma prostatico. Il flare può essere prevenuto somministrando un antiandrogeno subito prima o in contemporanea con l’inizio della terapia con agonisti dell’LH-RH.

Il blocco androgenico a livello delle cellule bersaglio si ottiene utilizzando apposite sostanze in grado di inibire l’effetto degli ormoni a livello appunto delle cellule bersaglio. Queste sostanze sono dette antiormoni e, per quanto riguarda gli antiandrogeni, possono essere di due tipi: antiandrogeni steroidei e antiandrogeni puri.

Gli antiandrogeni steroidei (ciproterone acetato) agiscono sia a livello delle cellule bersaglio che sopprimendo la produzione di LH. Il loro utilizzo non comporta pertanto alcun rialzo del livello plasmatici di testosterone. I vantaggi di questa classe di farmaci sono la facilità di somministrazione (per os), la rapida efficacia e l’assenza degli effetti cardiovascolari tipici degli estrogeni.

Tra gli effetti collaterali vanno segnalati la perdita della libido e della potenza sessuale e, raramente, la ginecomastia. In rari casi si possono osservare alterazioni degli esami di funzionalità epatica, che però sono il più delle volte reversibili.

Anche per il ciproterone acetato è da pochi anni disponibile una formulazione depot, che permette di assumere il farmaco 1 volta alla settimana, con iniezione intramuscolare.

Flutamide e bicalutamide sono antiandrogeni puri . A differenza del ciproterone acetato (che compensa tale effetto con un’azione antigonadotropa) l’inibizione dei recettori androgenici a livello del diencefalo (dove viene prodotto l’LH-RH) provoca un aumento di LH che si traduce in un incremento (di circa il 50%) dei livelli di testosterone circolante. Probabilmente è questo il motivo per cui la monoterapia con antiandrogeni puri è in grado di offrire un vantaggio non trascurabile: il mantenimento della libido e della potenza sessuale. Non è ben chiaro come l’elevata concentrazione di testosterone non corrisponda a un mantenimento della proliferazione androgeno-indotta delle cellule neoplastiche. Probabilmente la causa è da ascrivere al concomitante aumento delle concentrazione estrogenica causata dal farmaco stesso e che è alla base di uno degli affetti collaterali: la ginecomastia. Altri effetti collaterali si manifestano a carico dell’apparato gastroenterico, con nausea, vomito, diarrea. Può anche presentarsi una sindrome simil-epatitica, transitoria e generalmente reversibile, ma che rende comunque necessario il monitoraggio degli enzimi epatici durante i primi mesi di terapia.

Con “ blocco androgenico massimale” si indica l’esclusione simultanea e completa degli androgeni testicolari e surrenalici nella terapia del carcinoma prostatico.

Questo risultato può essere ottenuto in vari modi, ma il principio di base è comunque lo stesso: un qualsiasi trattamento che escluda la produzione degli androgeni testicolari deve essere associato all’esclusione degli androgeni surrenalici a livello del sit